Новый хемотерапевтический препарат «стрептоцид» в литературно-клиническом освещении

В. Н. Пребстинг

Из гнойного отделения Боткинской больницы при 1 кафедре клинической хирургии

ЦИУ (зав. – проф. П. Д. Соловов)

Советская хирургия 1936.

Оглавление:

Что такое стрептоцид?

В февральском номере Deutsche med. Wochenschrift за этот год впервые появились работы о вновь предложенном хемотерапевтическом препарате. Этот препарат был синтезирован in Farbenindustrie «Bayer» в Эльберфельде, подвергнут исследованию для определения фармакологических и хемотерапевтических свойств его, затем передан 2 года назад в клиники, и теперь мы имеем уже целый ряд интересных работ после 2-летнего клинического применения пронтозила.

У нас в Москве, вскоре же после появления первых сообщений об этом препарате в немецком журнале, в Хим. - фарм. институте Наркомтяжпрома было синтезировано это вещество (д-р О. Ю. Магидсон и М. В. Рубцов) и ему было дано название «стрептоцид». Этим названием мы и будем пользоваться в дальнейшем изложении.

Химико-фармацевтический институт быстро наладил опытное производство препарата. Проверив у себя в лабораториях фармакологические и хемотерапевтические свойства стрептоцида, институт передал его для клинического наблюдения ряду лечебных учреждений. Я тоже воспользовалась предложением института и в течение 2 последних месяцев применяю его в гнойном отделении Боткинской больницы.

В настоящее время трудно сделать какие-нибудь окончательные выводы, так как наблюдения проводятся очень непродолжительное время и можно говорить только об общем впечатлении, которое получилось у нас от применения этого препарата. Но, зная литературные данные, а также результаты применения этого же средства у нас в рожистом отделении, мы можем все же сказать, что этот препарат является очень активным лечебным средством и применение его получит наверное в скором времени и у нас в Союзе большое распространение при различных инфекционных, главным образом стрептококковых заболеваниях. Так как этот препарат новый, в русской литературе о нем ничего не имеется, то я и хочу поделиться теми сведениями, которые я получила из иностранной литературы.

Стрептоцид представляет собой красящее вещество, относящееся к группе азосоединений (структурную формулу см. фото).

Стрептоцид — это мелкокристаллический красный порошок с температурой плавления 247 - 251°, растворимый в холодной воде до 0,25% раствора; в горячей воде растворимость его больше и поэтому при охлаждении из раствора выпадает мелкокристаллический осадок в виде взвеси.

Основным из свойств стрептоцида выяснилось, что он совершенно безвреден. Экспериментальным животным – мышам, кроликам – можно вводить большие дозы внутривенно и подкожно без того, чтобы обнаружились какие бы то ни было явления общего отравления, изменения со стороны крови, почек и т. д., даже при длительном применении, например ежедневно в течение 2 недель. При подкожном введении некрозов кожи не получается. Для иллюстрации безвредности препарата я привожу цифры для сравнения степени токсичности стрептоцида и риванола, который мы так привыкли применять в хирургической практике.

Токсичность стрептоцида и риванола

На 20 г веса мыши

Стрептоцид хорошо переносится больными. Даже дозы, значительно превышающие терапевтические, не вызывают никаких побочных явлений и неприятных последствий. Для терапевтических целей стрептоцид употребляется внутрь или внутривенно в виде ¼% раствора по 20 см³, 1—3 раза в день в зависимости от тяжести случая. Стрептоцид хорошо всасывается через желудочно-кишечный канал и при даче per os по 0,3 × 3 раза в день, а в тяжелых случаях по 2—3 г в сутки, переносится без всяких побочных явлений.

Клее и Ремер в своей работе приводят случай, когда больной с острым полиартритом и эндокарадитом в течение 6 недель получил в общей сложности 52 г внутрь и 580 см³ 0,25% раствора внутривенно. Через 30 мин. после дачи препарата рег oѕ стрептоцид выделяется из организма с мочой, которая окрашивается в золотисто-красный цвет. Эта окраска исчезает приблизительно через сутки после прекращения приема препарата. При даче больших доз и более продолжительное время появляется бледножелтоватая окраска кожи. Стрептоцид не вызывает никаких изменений ни в органах дыхания, ни кровообращения. Частота пульса, кровяное давление не изменяются. Никогда не наблюдалось тромбофлебита как результата изменения стенок сосудов при внутривенном, даже многократном введении стрептоцида. При случайном попадании его паравенозно ни некрозов кожи, ни воспалительных инфильтратов подкожной клетчатки не бывает. При даче рег os желудочно-кишечных расстройств не наблюдается. Ни разу не было отмечено никаких нарушений со стороны почек. Например, Клее и Ремер приводят случай тяжелого гломерулонефрита после ангины, где был применен стрептоцид внутривенно, причем авторы не могли отметить ничего, что могло бы указывать на неблагоприятное действие этого препарата. Интересны экспериментальные работы проф. Домака, доказавшие, что стрептоцид обладает могущественным избирательным действием при стрептококковых инфекциях. Мыши, зараженные высоковирулентными штаммами гемолитического стрептококка, выздоравливали при введении стрептоцида per os и под кожу в течении 3—6 дней, тогда как контрольные мыши погибали от стрептококкового сепсиса через 24 часа после заражения, причем уже через 1—2 часа после заражения у них имелся гемолитический стрептококк в посевах из сердца и других органов.

При хронических стрептококковых инфекциях у кроликов с эндокардитом, с гнойным воспалением суставов применение стрептоцида приводило к хорошим терапевтическим результатам. Кролики делались бодрее, прибавляли в весе, и воспалительные изменения суставов у них проходили. Проф. Домак в заключение своей работы говорит, что действие стрептоцида специфично при стрептококковой инфекции. Здесь препарат проявляет такое действие, которого до сих пор наблюдать еще не приходилось. При стафилококковых инфекциях Домаку тоже удавалось получать благоприятные результаты при лечении стрептоцидом. Опыты на животных с пневмококковой и другими инфекциями показали отсутствие терапевтического воздействия стрептоцида. Интересно, что стрептоцид действует только в живом организме; опыты с применением препарата in vitro на различных бактериальных культурах не дали положительного результата. Механизм действия стрептоцида остается до сих пор невыясненным.

Клинические наблюдения.

Перехожу к клиническим наблюдениям, которые мне известны из литературы: Клее и Ремер в своей работе «Пронтозил при стрептококковых заболеваниях» приводят целый ряд чрезвычайно интересных случаев, при которых они применяли стрептоцид с большим успехом, в частности при тяжелых формах ангин, сопровождаемых лимфаденитом и тромбозом яремной вены. Авторы пишут, что может быть благодаря систематическому и своевременному применению стрептоцида в течение последних 2 лет, в противоположность прежним временам им не приходилось ни в одном случае прибегать к перевязке яремной вены и они не имели ни одного смертного случая. В виде иллюстрации авторы приводят следующий случай:

Тромбоз яремной вены.

Больной 62 лет положен в больницу с подозрением на тромбоз яремной вены. За 5 дней до поступления в больницу появилась болезненность при глотании, озноб, температура между 39,0° и 40,0°. В дальнейшем присоединилась боль шеи, краснота и припухлость. При поступлении отмечено: состояние очень тяжелое, язык сухой, отечность глотки, глоточное отверстие сужено, миндалины не видны из-за отека небных дужек. На шее и над яремной веной с обеих сторон не большая припухлость и сильная чувствительность при ощупывании. Слева над яремной веной покраснение величиной с ладонь и отек. Назначено: внутривенно 0,25% раствор стрептоцида два раза по 10 см³, позднее 1 раз, и три раза по 0,6 внутрь. Уже на 3-й день значительное улучшение, постепенное уменьшение воспалительных явлений и падение температуры; через 9 дней температура спала до нормы и больной выписался здоровым.

Ангина.

Авторы рекомендуют во всех случаях, где клиническая картина ангины заставляет опасаться септических осложнений, тотчас же начинать применять стрептоцид 1-2 раза в день по 20 см³ внутривенно и 1—2 таблетки по 0,3 внутрь. Те же авторы применяли стрептоцид с неизменным успехом при тяжелых септических абортах, остром эндокардите и endocarditis ulcerosa, при инфекционном полиартрите. При запущенном endocarditis lenta с установленным Strept. viridans терапия оказалась безуспешной, но авторы все же думают, что, если начать терапию в начальной стадии болезни, то может получиться успех. Касаясь лечения сепсиса, авторы предупреждают, что не следует ожидать успеха при лечении тяжелых форм сепсиса, при появившихся уже пиемических метастазах.

Гинекологические заболевания.

Клее и Ремер приводят наблюдения над применением стрептоцида при гинекологических стрептококковых заболеваниях; эти наблюдения немногочисленны, но терапевтический эфект при них был настолько очевидным, что как раз эти - то случаи и заставили авторов приступить к систематическому изучению этого препарата. Например описывается случай септического аборта с многонедельной лихорадкой, тяжелым общим состоянием больной. После внутривенного введения стрептоцида и приемов внутрь 0,9 pro die наступило уменьшение лихорадки и улучшение общего состояния.

После родов.

В другой работе Шранц приводит 60 случаев послеродового сепсиса и сепсиса после аборта, леченных с большим успехом стрептоцидом. Там же приводится случай тяжелого стафилококкового сепсиса у ребенка 1½ лет: в течение 4 недель температура доходила до 40,0°, все тело больного было покрыто абсцессами, в крови был обнаружен стафилококк; применялась самая разнообразная терапия, но без всякого успеха. После применения стрептоцида по 0,05 рег оs в течение 3 дней температура к вечеру упала до 37,0°; в продолжение нескольких дней температура держалась еще несколько повышенной, наконец упала до нормы и ребенок быстро поправился.

Рожистое воспаление.

Шрейс в течение 2 лет пользуется в клинике при роже стрептоцидом, считая последний настоящим хемотерапевтическим препаратом, специфическим при этой болезни. Автор пишет, что с тех пор как применяется лечение рожи стрептоцидом, он не наблюдал ни одного не поддающегося лечению случая. На следующий или самое позднее на 2-й день после приема стрептоцида в дозе от 2 до 6 г рег os температура падает до нормы и отмечается затухание рожистого процесса.

В одном случае рожистый процесс с лица перешел на волосистую часть головы. В течение 10 дней температура держалась около 40,0°, больной был без сознания, бредил. Тотчас по поступлении в больницу больной начал получать стрептоцид внутрь в дозе 0,3Х3 раза; к вечеру 2-го дня температура стала нормальной и одновременно быстро стал стихать рожистый процесс.

Специфическое действие стрептоцида при роже может быть по мнению автора объяснено как подходящей химической структурой его, так и тем что происходит накопление и прокрашивание кожи препаратом.

В рожистом отделении нашей больницы до сих пор проведено 200 случаев лечения стрептоцидом на больных в возрасте от нескольких дней до 70 лет с поразительным терапевтическим успехом. Случаи эти послужат материалом для отдельного сообщения.

Гнойная патология.

Перехожу к изложению случаев, наблюдавшихся нами в гнойном отделении. Прежде всего мы должны привести случаи самые тяжелые, где стрептоцид являлся последней попыткой изменить течение болезни в благоприятную сторону. Сюда относится случай общего стрептококкового сепсиса после аборта.

Больная была переведена в гнойное отделение с гангренозным эндометритом, тромбозом ѵ. ophthalmicае, увеитом и скоплением гноя в передней камере глаза. Кроме того, имелся гнойный бурсит плечевого сустава, пневмония. В крови и в отделяемом из матки имелся гемолитический стрептококк. Больной упорно в течение 3 недель проводилась терапия стрептоцидом внутривенно и рег os; первое время как будто было улучшение: ознобы прекратились, со стороны глаза воспалительные явления стихли, больная стала бодрее, могла сидеть, появился хороший аппетит, в легких перестали прослушиваться хрипы, но температура все время держалась высокая и гемолитический стрептококк стойко оставался в крови. Больная умерла на 42-й день болезни. На вскрытии септический эндометрит, бородавчатый эндокардит, септическая эмболия почек и селезенки, гнойный бронхит и отек легких.

Второй случай касается больного с стафилококковым сепсисом.

Больной М-а, 30 лет заболел 5.VII, поступил 23.VII с температурой 40,0^о в инфекционное отделение с диагнозом брюшного тифа. 3.VIII появилось воспаление среднего уха. 19.VIII гнойник правого бедра и затем множественные абсцесы (до 40) в разных местах. Абсцесы по мере появления вскрывались; в гною Staphyioc. albus. C. 5.Х проводится аутовакцинация. С 25. Х по 10. ХІ применяется стрептоцид по 0,3×3 раза в день. Улучшения не отмечено.

В подобных запущенных случаях успеха от хемотерапевтических препаратов вообще, и от стрептоцида в частности, нельзя и ожидать— гноеродная инфекция присоединилась к основному заболеванию 3.VIII, а хемотерапия начата только с 25.Х.

С другой стороны, у нас имеется случай чрезвычайно эффективного действия стрептоцида при общем стафилококковом заболевании, с той разницей, что лечение стрептоцидом здесь начато было своевременно.

Дело идет о больной В-вой, 33 лет, поступившей 26. ІХ с флегмоной правого плеча и предплечья и метастатическим межмышечным абсцесом поясничной области. В гною при разрезах был найден золотистый стафилококк. Несмотря на повторные вскрытия абсцесов состояние больной не улучшалось, а, наоборот, присоединились ознобы и общее состояние ухудшилось. 6.Х больной стал вводиться стрептоцид внутривенно — по 20 см³ 1¼% раствора в течение 2 дней; состояние не улучшалось. На 3-й день появилось рожистое воспаление на правой руке; после приема 3 порошков стрептоцида по 0,3 с первого же дня температура стала снижаться и на 3-й день упала до нормы. Краснота также исчезла; общее состояние с этого же времени стало постепенно улучшаться, и 20. Х больная выписалась здоровой.

В следующей группе заболеваний стрептоцид проявил себя как необычайно могущественное хемотерапевтическое средство.

Случай 1. Больному Г-ч, 27 лет, в сентябре этого года сделана резекция ІХ ребра по поводу эмпиемы плевры после пневмонии. В гною обнаружен был гемолитический стрептококк. Послеоперационное течение было гладкое, и больной выписался без дренажа с имеющимся еще свищом на месте резекции ребра. В 10 числах октября у больного стала повышаться температура, и больной вновь был положен в гнойное отделение. Плевральный свищ был расширен, введен дренаж, по которому стал выделяться гной в умеренном количестве, но температура не спадала; присоединились ознобы, плохое общее самочувствие.

Консилиум врачей высказался за необходимость произвести расширенную резекцию ребер для обследования полости, предполагая скопление гноя, но всевозможные дополнительные обследования — рентгеноскопия, пробные проколы — гноя не обнаруживали. Решено было больному назначить стрептоцид, считая, что септическое состояние больного объясняется наличием гемолитического стрептококка, гнездящегося в швартах области бывшей эмпиемы. Со 2-го же дня начала приема стрептоцида температура стала снижаться и на 3-й день упала до нормы. Больной выписался на 13-й день после падения температуры в хорошем состоянии, причем на протяжении всего этого времени температура ни разу не повышалась.

Случай 2. Больной Б-в, 16 лет. В первой клинической больнице произведена трепанация сосцевидного отростка. 12.Х.1935 г. присоединилось острое воспаление голеностопного сустава и 4. ХІ в тяжелом состоянии, с диагнозом септикопиемия, больной переведен к нам в гнойное отделение. Больному вводится 0,25% раствор стрептоцида 20 см³ внутривенно; к вечеру этого же дня температура падает до нормы. Далее стрептоцид дается внутрь по 0,3×3 раза; состояние больного стало заметно быстро улучшаться, и больной выписался 23. ХІ в хорошем состоянии. За все время получил 2,7 г стрептоцида внутрь.

Случай 3. Больная С-а, 14 лет, была доставлена к нам в отделение 18.Χ.1935 г с диагнозом менингит, воспаление среднего уха, сепсис. Больная в тяжелом состоянии — ознобы, менингеальные явления; в спинномозговой жидкости найден гемолитический стрептококк, 100 лейкоцитов в поле зрения. 20.Х произведена радикальная трепанация сосцевидного отростка. После операции состояние продолжает оставаться тяжелым, ознобы продолжаются, появляется ригидность затылка, рвота. С 29.Х назначается стрептоцид по 0,3×3 раза, но в течение 4 дней состояние больной не улучшается, ознобы повторяются и температура держится высокой. На 5-й день после приема стрептоцида (в общей сложности 1,4 г за все эти дни) температура падает с 40,2° до 38,2°, а на следующий день до нормы. С тех пор температура устанавливается нормальной, состояние делается хорошим, больная начинает ходить, и с 11.Х стрептоцид отменяется. 13. Х температура снова повышается до 39,7%, новое назначение стрептоцида дает снижение, и больная выписывается здоровой.

Случай 4. Больной С-в поступил с диагнозом pharyngitis phlegmonosa. Болен с 4. XI. С. 6. XI появилось затруднение дыхания, 10. ХІ положен в больницу с резко затрудненным дыханием; имелось опасение, что придется делать трахеотомию. С первого же дня поступления больной стал принимать стрептоцид по 0,3×3 раза в день. 12. Х температура критически пала с 39,6° до 36,9°. Отечность с этого же дня стала уменьшаться, и 16. ХІ больной выписался в хорошем состоянии с незначительной отечностью черпаловидного хряща.

Случай 5. Больная Б-а, 30 лет. У больной была двухдневная задержка месячных. Считая себя беременной и желая прервать беременность, больная ввела себе в полость матки палочку, обмотанную марлей и смазанную мылом. Показались кровянистые выделения. На другой день высокая температура, появились ознобы. 10. ХІ поступила в больницу в тяжелом состоянии, с желтушностью склер, с ознобами, потами и грязными выделениями из влагалища. С 11. ХІ начаты приемы стрептоцида внутрь. Через два дня температура снизилась до нормы, и больная выписалась здоровой 30. ХІ.

Выводы.

Подводя итоги тем экспериментальным исследованиям, которые были сделаны для определения свойств стрептоцида, а также клиническим наблюдениям, мы видим, что стрептоцид отвечает полностью требованиям, предъявляемым к хемотерапевтическим веществам, т. е. является веществом, убивающим возбудителя болезни, не причиняя какого-нибудь вреда организму больного, причем стрептоцид обладает специфическим средством по отношению к определенному виду бактерий —стрептококку, а может быть даже и подвиду его — гемолитическому и главным образом рожистому стрептококку.

Все эти свойства настолько существенны, что, не говоря уже об исключительных в некоторых случаях терапевтических результатах, которые получаются от применения препарата в подходящих для этого лечения заболеваниях, введение стрептоцида в число лекарственных веществ даст нам возможность вплотную подойти к вопросам хемотерапии бактерийных заболеваний, а может быть и поможет до некоторой степени пролить свет на проблему глубокой антисептики.